徒具形式的研究「利益揭露」,全凭作者说了算?

2020-07-09
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去(2018)年9月,《纽约时报》和《ProPublica》(注一),联合报导美国知名乳腺癌药物研究医师巴赛立噶(José Baselga)所发表的研究论文,严重违反利益揭露规定的争议事件。他是美国数一数二癌症研究非营利机构──斯隆凯特琳纪念癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSK)的首席医疗长,自2013年任职MSK迄今发表在《新英格兰》(NEJM)和《刺胳针》(The Lancet)等顶级医学期刊论文近180篇,竟有60%未如实揭露研究利益冲突,且情况逐年严重,2017年更高达87%完全未揭露与厂商的利益关係。

不仅如此,2015~2016年期间,他还是订定相关财务揭露规定的美国癌症研究协会主席,更为协会所发行的《癌症发现》(Journal of Cancer Discovery)主编之一。然而,他所发表在该期刊的论文,也未揭露从厂商端收到的金钱给付。

研究 vs. 利益

这则报导,突显出医学研究与商业利益的枝附叶连。当医学研究揭露所有潜在影响研究结果的利益冲突后,是否仍值得信赖?可能连作者本身都没信心,更曝露出目前专业期刊要求作者填写利益冲突揭露的表格徒具形式,几乎无任何审核。究竟所揭露事项够不够、资讯正不正确,全凭作者说了算。

然而,医学研究利益冲突未揭露新闻,仅到此为止吗?今(2019)年初,两媒体又合作10多篇的后续报导。透过报导,人们赫然发现,医学研究与医药器材商的紧密连结关係,早已不限研究者,而是连医学研究机构都盘根错节,即使是非营利机构也不例外。

此外,MSK更被报导其3位高阶员工所成立的新创公司「Paige.AI」,为提升癌症诊断能力,利用人工智慧判读学习该机构所拥有的2500万张病人癌组织影像。而新创公司的股权,除了3位员工及该中心持有外,连中心部分董事也有资金投入。虽然表面上不违法,但MSK是非营利机构,每年还对外募款,似有挟公众资产以图利特定人员之嫌。这下不只社会譁然,该中心员工也都对自家机构目前营运政策表达强烈不满,甚至对首席执行长汤普森(Craig B. ompson)进行不信任投票。

在两媒体报导下迄今半年,巴赛立噶医师最后以严重背信(breach of trust)被迫请辞,汤普森博士也辞掉两家上市医药器材公司的董事。今年1月,MSK更宣布未来禁止高阶人员担任每年可收取丰厚报酬的上市公司董事职位,并承诺在内部讨论出可供期刊查核研究利益冲突揭露的共同架构后,将尽速发布架构草案。

未揭露的医学研究利益冲突问题

所谓研究利益冲突,是指研究人员在专业工作上,必须列为首要考量的利益,可能在追求私人或次要利益的过程中,受到减损或负向影响,甚至因而未能遵守相关法律或专业伦理。例如研究人员可能为了追求财富、名誉或基于个人信仰和政党倾向等,未能正确分析及公正阐释研究结果;或为加速某种新药的上市,未能遵守临床试验法规以至伤害受试者。

事实上,研究利益冲突是老问题了,且并未随着规範越订越多而被逐渐解决,甚至有日益严重之趋势。在这系列报导中值得关注之处有三。

一、利益冲突揭露,应包含个人直接或间接获益资讯

以医学研究为例,目前有关医学研究利益冲突的规範,可溯源于美国医学院协会(Association of American Medical Colleges, AAMC)于2001、2002年公布的个人、研究机构利益冲突监督政策及原则。不过这两项文件都是针对临床试验,旨在保护人类受试者。

如针对投稿期刊应揭露事项的规範,目前多以国际医学期刊编辑委员会(International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE)公布的「研究利益冲突揭露(ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest)」表格为依準。表格分成6部分,分别是个人资讯、投稿论文的研究经费来源、研究範围之外相关财务活动说明、专利申请等智财权说明和其他上述未涵盖但潜在利益冲突事项、揭露声明等,其中,最主要是第二、三部分。

第二部分的「研究经费来源」必须勾选有无利益冲突。表格上叙明评估时,不只是获得该研究经费的起讫时间,从概念发想、规划、执行、论文草稿撰写、统计分析到投稿为止都应该涵盖,且经费资助单位的揭露应包含直接资助个人与透过机构间接资助者。换言之,只要研究有使用到作者任职机构给他的薪资以外的费用或服务,不论来自政府单位、基金会或商业公司等,表格上都应勾选「是」。

第三部分的「研究範围之外相关财务活动说明」,得勾选有无利益冲突,且应条列与作者有直接或透过机构间接财务往来的单位名称、财务类型(如属于研究经费、个人费用支付或非财务性的支持等)、确切名称(如担任谘询顾问、支持临床试验或董事会成员等)。其中,单位不限投稿论文所提及的研究,举凡对研究结果有潜在影响的都应揭露。

此外,作者还需揭露以往发表过的研究中,曾获商业资助的情形,如曾发表某临床试验结果,其计画经费虽来自美国卫生研究院,但试验用药是药厂赞助,就需列出药厂名称、在财务类型上需勾选非财务性的支持且注记是支持临床试验。以上所有揭露事项的起算时间,则是从投稿时间往前溯至36个月内。

前述个案中的巴赛立噶未诚实揭露的事项,包含担任商业公司付费谘询顾问、科学或临床谘询委员、董事会成员、公司创办或共同创办人、股利分红及相关投资等。有的是巴赛立噶直接获益,有些是透过投资MSK的间接获益。虽然他在被揭发后仍坚称不是不知道揭露标準,而是没揭露就是无关,但研究者如果对自我的要求远低于该有的标準,难保不会有原形毕露而遭学界唾弃的一天。

两媒体这次是比对巴赛立噶论文中的共同作者所揭露的事项,及查询2013~2017年期间,美国联邦政府所建立的「公开支付(Open Payments system)」资料库中商业公司给付纪录,才发现竟高达百篇文章未向投稿期刊如实揭露。

二、研究与商业紧密的连结不只是个人行为,而是机构政策

从报导中可发现,巴赛立噶与医药器材公司紧密的合作关係,正是他当初被汤普森延揽的主因。MSK董事会管理高层相中他擅长连结研究与商业的能力及关係,期待他带领该中心未来研究皆能商业技术移转,且研究人员除担任商业公司的专业谘询顾问外,亦能像他一样多担任商业公司董事,使该中心能获得更多来自商业公司的医学研究投资。

这点或许让巴赛立噶多少合理化何需揭露一般认为有潜在利益冲突的事项,因为对他而言,这些不早就被MSK承认,甚至鼓励?

医学研究需要大量资金,研究人员也未必拿人手短,只是以往调查指出,经费来自商业公司资助的研究,通常正面结果居多,且社会大众对商业公司所资助的研究,信任度总是比较低。但过去有关利益冲突的迴避,并未禁止研究人员担任商业公司董事。且根据两媒体报导2014年一篇《美国医学会杂誌》(JAMA)的研究指出,目前全球前十大上市製药公司的董事会,约40%成员为学术医疗机构领导者或高阶管理人员。

问题是,商业公司董事有责任为公司订定能获取最大利润的决策,而这可能与研究者应追求正确分析及公正阐释研究成果有所冲突;更遑论研究者若同时也是投资客或可获得股利分红的人员,那幺研究成果是否能够保证不被私人利益或专业上的次要利益所影响,可就更难说了。

三、期刊的不作为,可能助长研究利益冲突问题

期刊被媒体指谪对作者所揭露的事项毫无检核作为,或许会觉得冤枉。除了几位期刊编辑无奈的表示人力不足外,对多数期刊而言,当初利益冲突揭露表格的设计,目的是让作者主动将潜在利益冲突摊在阳光底下供审查人、读者及大众检视。

作者不仅得为研究结果负责(responsibility),也必须接受学术同侪和公众课责(accountability)。若作者的刻意隐瞒被发现,不仅让人有此地无银三百两的嫌疑,也会使大众对其研究结果价值打折扣。也因为这种潜在压力的制约,所以期刊对作者的揭露声明多持信任态度。

只是目前医学研究与商业公司的关係,如众所皆知已到紧密共生的地步,而巴赛立噶未诚实揭露并非个案,只是因他和所属机构很知名且未揭露的利益庞大,才变成媒体注目焦点。但是,此个案也再次警示学术界,各期刊对于作者主动揭露的内容不宜再完全信任,因为不但会恶化研究利益冲突,也未善尽应帮读者把关的社会责任。

但检核作者有无诚实揭露的责任,毕竟不该全推给研究完成后的论文审查单位,研究前期若机构未要求研究人员定期申报揭露、有要求但未检核,或执行中的临床试验未有研究利益冲突审查等类似单位监督,期刊就算想把关也无能为力。

期刊要有效把关作者揭露声明,涉及不同国家相关利益冲突规範是否完整,可能无统一解方。但或许可借镜美国的公开支付资料库,能公开查询及下载有关医师、教学医院、医药器材製造商及联合採购组织彼此间的财务往来。未来期刊可自行或联合建立与此类资料库连结的查询平台,投稿作者未来所揭露资讯,必须直接与这类或所属机构的资料库连结。此概念或许类似目前有些国外期刊要求作者提供「开放研究者贡献者识别码(Open Researcher and Contributor iD, ORCID ID)」。

台湾研究利益冲突规範现况

目前国内医学领域期刊多数设有利益冲突揭露栏位,但几乎无提供如ICMJE表格的填写说明及揭露标準。作者在该栏位通常也只需叙明研究经费补助来源,且一律宣称无任何利益冲突即可。另外,目前提及研究利益冲突揭露,政府单位及多数研究机构只关注研究成果技术转移,并只订定如研发成果运用的利益冲突迴避规定。

科技部这几年积极鼓励研究机构产学合作,与之最相关的规範为行政院科学技术基本法,其中有关研究利益冲突的规定只有第十七条提及。但第十七条其实只针对研究人员需技术作价投资或兼职一事,以「应遵守公职人员利益冲突迴避法相关规定」简单带过。虽在2017年修法,但目的只是鬆绑规定,并非监督管理研究利益冲突。

至于最根本的,研究机构应规定所属人员定期申报揭露个人薪资以外一定金额以上的业外收入及本职外不一定有获取酬劳的兼职工作,且如发现无诚实揭露将有罚则等研究利益冲突相关之管理及规範,迄今多数研究机构仍付之阙如。

仅管多数医院的人体研究伦理审查委员会设有利益冲突审查小组,也有订定财务利益及非财务关係申报、处置、评估及审查等规範,但仅涉及有送伦理审查的人体研究计画。再者,此审查小组所附属的伦审会功能,主要是监督临床试验执行,较不涉及试验结束后的研究分析与成果发表,但这期间的人体研究计画仍可能发生与投稿研究有关的利益冲突,便无从监督管理。

结语

医学研究要如何在增加医学知识、促进病人健康和商业投资者获取利润的三者间,努力创造三赢局面呢?还是必要时可允许牺牲病人福祉以换取商业投资者、研究人员及其机构获利?如果不是后者,目前台湾研究利益冲突规範相较于国外的规範及意识,显然有非常大的进步空间。

国际医学期刊在经历MSK事件后,可预期未来在揭露声明上会有加强管控趋势,若台湾一直未积极与国际规範接轨,恐怕对于国内学者未来的投稿有所影响。这或许能从台湾医学研究机构当初成立伦审会的缘由之一,即国际医学期刊不接受未经伦审通过研究投稿的历史可窥知。

感谢宜兰大学蔡孟利教授、中国医药大学牛惠之副教授给予宝贵修正建议。

参考资料
    Besley JC et al., Perceived conflict of interest in health science partnerships, PLoS ONE, Vol. 12(4): e0175643, 2017.AAMC, CMS' Open Payments Rules and Database, 2019/3/23.
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